突破前沿 Science:胶质淋巴系统和淋巴系统构成的大脑清洁机制，为神经疾病治疗提供新思路

淋巴引流（Lymphatic drainage）可以清除组织中的代谢废物和毒素，这对维持组织健康至关重要。在中枢神经系统（CNS）中，淋巴引流依赖于位于硬脑膜中的脑膜淋巴管、以及胶质淋巴系统（glymphatic system），胶质淋巴系统负责脑脊液循环和废物清除。胶质淋巴流动和脑膜淋巴管之间的相互作用确保了免疫监控保持警觉，而不干扰神经元环境。脑脊液如何通过复杂的血管和血管周围间隙，以及脑脊液流动动态与脑代谢需求之间的相互作用，对于理解脑健康至关重要，并可能有助于开发出能改变多种神经疾病治疗的治疗方法。

传统上，CNS被认为是“免疫豁免”的，也就是说人们认为它与免疫系统隔离，缺乏适当的免疫监控，并且没有传统的淋巴引流。的确，健康的大脑实质中不含淋巴管。大脑被脑膜所包裹，脑膜是一种由三层膜状结构组成的外壳，包括最外层的硬脑膜（最外层，靠近颅骨）、最内层的软脑膜（附着在大脑上的一层），以及位于两者之间的蛛网膜，它将两者分离开来，同时也形成一个蛛网膜下腔，脑脊液通过该腔流动。大约十年前，人们（重新）发现了一种位于硬脑膜中的脑膜淋巴管网络；虽然脑膜淋巴管在200多年前就被描述过，但科学界却忽视了它们。虽然脑膜淋巴管不在脑实质中，但它们仍然执行着重要的脑淋巴液引流功能。

脑膜淋巴管在硬脑膜上的存在使这里成为对大脑进行免疫监视的完美位置，因为来自大脑的抗原在淋巴引流之前到达硬脑膜。确实，硬脑膜，尤其是围绕着硬脑膜窦的部位，大量聚集着各种免疫细胞，包括抗原呈递细胞。硬脑膜抗原呈递细胞会摄取脑脊液中的抗原，并将其呈递给巡逻的T细胞，这些T细胞可以通过硬脑膜窦相对容易地进入硬脑膜。T细胞在硬脑膜窦之间的迁移得益于相对缓慢的血流、窦内皮细胞黏附分子的高表达以及靠近硬脑膜窦的硬脑膜成纤维细胞表达趋化因子和滞留分子。在硬脑膜中进行免疫监视可以监测大脑中存在的威胁和疾病，且不需要免疫细胞直接进入脑实质，因此避免了对神经元的干扰。

按理说，硬脑膜“免疫代码”（MHC I类和II类分子上呈递的肽）会在疾病发生前发生变化。因此，检测这一代码的变化可能可以作为一种早期诊断工具。脑抗原的硬脑膜呈递也可能导致异常免疫激活，从而导致有害的炎症反应（神经退行性和炎症性疾病患者脑脊液中发现的病毒特异性淋巴细胞可以看做是支持这一假设），最终导致实质炎症。解码脑组织的免疫系统并能够在硬脑膜中改变它（例如，通过添加缺失的肽、改变抗原呈递细胞或干扰蛋白质的加工和表达）可能促进神经炎症和神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）的新疗法开发，在这些疾病中适应性免疫细胞似乎发挥了作用。

尽管对脑膜免疫和其与脑免疫监视关系的理解取得了重要进展，但仍存在一些问题。例如，脑组织中的抗原是如何到达硬脑膜的？胶质淋巴系统和脑膜淋巴管是相连的，因为一旦脑脊液离开大脑，它就流入硬脑膜，被脑膜淋巴管吸收，然后从那里进入对大脑引流的颈部淋巴结。要完全理解胶质淋巴系统和传统淋巴系统的联系，需要弄清以下几点：例如，脑脊液沿动脉的流动方式、脑实质内促进对流的力是什么、以及脑脊液如何到达位于硬脑膜的脑膜淋巴管。

脑脊液沿动脉的流动方式

在小鼠和人类中，脑动脉脉动是推动脑脊液沿动脉流动的动力，磁共振成像（MRI）显示，脑脊液流动与动脉脉动之间存在很强的相关性。此外，血管周围和软脑膜巨噬细胞(统称为实质边界巨噬细胞，简称PBMs)不断降解血管周围间隙内的细胞外基质，使CSF得以通过。PBMs的消除或功能障碍会导致细胞外基质的积聚，这会物理堵塞血管周围的空间并干扰脑脊液流动。

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脑实质内促进对流的力学机制

为了识别并理解脑实质内脑脊液流动的动力学机制，有必要考虑脑实质的密度。由于脑实质间质空间非常有限，因此需要某种力量将液体推过脑实质。此外，仅靠扩散不足以解释脑组织内脑脊液的灌注速度。一项研究利用人类第四脑室的MRI，展示了血流动力学、电生理活动与脑脊液流动之间的耦合，表明脑脊液动力学与神经和血流动力学节律交织在一起。神经活动在小鼠和人类中也显示与脑脊液流动相关。然而，直接证据（在小鼠模型中）表明神经活动驱动脑实质内脑脊液流动，只是最近才被描述。抑制特定脑区神经活动会扰乱该区域的液体流动，而增强神经活动则会导致灌注增加。虽然神经活动改变所产生的流体流动效应仅限于受影响的区域，但引人深思的可能性仍然是，大脑中可能存在一个调节流体流动的中枢回路。

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上述机制所遇到的一个难题源于经验性的发现：在睡眠期间，此时有更少的神经元处于活跃状态，流体在大脑组织中的流动却比清醒时增强了。一种可能的解释是睡眠期间发生的同步性神经活动。皮层脑电图记录揭示，睡眠的不同阶段与不同的神经活动波长相关。最慢的高振幅波(δ波，频率从0.5到4赫兹)在深度睡眠期间被检测到。产生δ波的同步神经活动可能产生足够的力量和方向性，以驱动间质液通过脑组织。这种机制克服了睡眠-清醒周期中废物产生和清除之间的差异。因此，睡眠时活跃的神经元较少（产生的废物也较少），但它们的活动是同步的，产生的波形具有足够的能量来推动脑脊液在脑实质中的流动。尽管这一假设及其初步证据很有前景，但仍需要更多的实验研究和能够直接测量组织中水分子运动的新工具来证实这一机制。

脑脊液如何到达位于硬脑膜的脑膜淋巴管

脑脊液是如何到达硬脑膜的？来自脑部的静脉血液通过桥静脉输送到硬脑膜窦。这些静脉穿透蛛网膜到达硬脑膜窦。当桥静脉穿透蛛网膜时，它们会携带一段蛛网膜。当进入硬脑膜时，这段蛛网膜沿着桥静脉在被称为“蛛网膜袖出口”(ACE)点的袖套状结构结束。ACE点是复杂的结构，由蛛网膜和硬脑膜成纤维细胞以及各种免疫细胞组成。当内皮细胞继续进入硬脑膜时，这些结构是内皮细胞表型从血脑屏障表型(例如，具有特殊紧密连接)转变为外周血管表型的关键部位。不仅液体和悬浮分子可以通过ACE点，而且免疫细胞也可以通过，因此对这些部位的调节对于脑健康至关重要。在神经炎症疾病中，脑实质的初始入侵可能通过ACE点发生，而在沉积物积聚的疾病中，这些部位可能被堵塞，限制了有毒产物（如阿尔茨海默病中的β-淀粉样蛋白）的清除。ACE 点的识别为脑源性分子在到达脑膜淋巴管的途中如何到达硬脑膜以及硬脑膜产生的免疫相关分子（细胞因子）如何到达大脑并影响大脑功能提供了合理的解剖学解释。

由于小鼠，像许多其他大脑无脑回沟的小动物一样，没有蛛网膜颗粒，因此有人可能会认为ACE点只是原始的蛛网膜颗粒样结构。然而，ACE点也存在于人类中，促进硬脑膜和脑实质之间的分子交换。这引发了人们对ACE点和蛛网膜颗粒在脑脊液引流中的作用的思考。传统上认为，脑脊液通过突出到静脉窦的蛛网膜颗粒流出大脑，直接流入血液循环。然而，如果颗粒直接突出到静脉窦内，则不清楚渗透区域是如何密封以防止血液泄漏的。此外，这种机制暗示脑脊液（携带脑抗原和代谢物）直接流入血液而不是淋巴循环，从而逃避免疫监视。最近在小鼠和人类身上的研究表明，CSF在到达血液血管之前会流入硬脑膜，蛛网膜颗粒虽然与静脉窦密切相关，但并不突入窦内(一小部分颗粒在静脉窦内，它们与血液被静脉窦内皮隔开)，并密集地聚集着免疫细胞。这表明蛛网膜颗粒很可能是CSF与脑膜免疫之间的交互处。随着大脑的进化和体积的增大，对高效监控其免疫系统的需求也随之增加，蛛网膜颗粒的进化可能正是为了满足这一需求。

胶质淋巴系统和淋巴系统构成的大脑清洁机制

脑脊液被认为主要为大脑提供浮力并帮助清除废物。除了这些基本功能外，最近的研究揭示了脑脊液的生理复杂性和重要性。最近对脑脊液流动路径、允许脑脊液流出的结构以及推动脑脊液通过脑实质的力的研究，为大脑清洁和免疫监控提供了新的概念框架（见图）。脑脊液在脉络丛产生后，流向脑室系统和蛛网膜下腔。在进入大脑的皮质大动脉层，脑脊液遇到被称为Virchow-Robin间隙的血管周围结构，这些空间是蛛网膜下腔的延伸，伴随血管进入脑实质。随着动脉深入大脑，这些间隙变窄，但它们会贯穿整个大脑的血管（不包括毛细血管）。动脉搏动使脑脊液从血管周围间隙沿动脉推进，并通过星形细胞终足进入脑实质。星形胶质细胞表达水通道蛋白4 (Aquaporin 4, AQP4)，形成水通道由并向其终足极化，这在一定程度上促进了液体从血管周围间隙向实质、以及实质向血管周围间隙的转移。一旦进入大脑，这种液体被认为会通过致密的脑实质形成对流，直到到达静脉周围空间。

图：胶质淋巴系统与淋巴系统的结构连接

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包围大脑的脑膜层，包括丰富的硬脑膜免疫环境、脑膜淋巴管以及允许硬脑膜中的脑脊液（CSF）进入颅骨骨髓的通道。两个解剖结构——蛛网膜颗粒和蛛网膜袖出口（ACE）点——允许从大脑实质到CSF的免疫监测和有毒废物的清除。

脑脊液沿着动脉，穿过大脑，然后沿着静脉流出的通道构成了胶质淋巴系统（glymphatic system ）或胶质淋巴流动（glymphatic flow），其中“g”体现的是胶质细胞(glial cells，主要是星形胶质细胞)在类似于“淋巴”流动的过程中的作用。这过程由许多功能区域组成，每个区域都影响着流体流动，理解这一复杂的过程有望促进开发新的治疗干预措施，以增强大脑清洁效率。这种干预措施，例如，靶向血管周围的巨噬细胞或星形胶质细胞中AQP4的表达和功能，并诱导神经元同步活动，可能会影响那些由沉积物或免疫功能障碍引起的神经疾病。已经有先例证明，使用神经刺激疗法增加脑脊液流量，可以从阿尔茨海默病患者的大脑中清除致病的β-淀粉样蛋白(NCT05637801)。更好地了解大脑清洁的解剖结构将促进进一步开发有效的方法，不仅可以加强大脑清洁能力，还可以改善免疫监测，有效地使免疫系统参与包括脑肿瘤的脑部疾病中。

参考链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp1705

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